Sant'Omero deve il suo nome, secondo alcuni, al vescovo e santo Imerio della famiglia gentilizia degli Himerii, secondo altri a Saint Omer, un paesino nei pressi di Calais, nella Francia settentrionale da dove vennero i Normanni, fondatori del nostro paese. Altre fonti invece affermano che sia stata fondata da Carlo Magno. Le sue origini comunque, sono sicuramente più antiche perché nel territorio sono stati rinvenuti iscrizioni sabelliche, tombe e altri reperti preromanici.

Durante la dominazione romana S. Omero ebbe un periodo veramente florido grazie al clima favorevole e alla costruzione delle vie Metella e Salaria che favorirono sia l'economia del posto sia l'insediamento di molte famiglie nobili romane. Numerosi furono i vichi e paghi che sorsero in quel periodo,i due vichi più importanti furono Castrum Rufi e Vicus Stramentarius. Per quanto riguarda Castrum Rufi, i suoi ruderi ancora si possono vedere, e proprio qui ebbe molti possedimenti il nobile romano Lucio Tario Rufo, da cui deriva poi il nome dellafrazione Garrufo. Invece non rimangono tracce del Vico Stramentario (così chiamato per in quelle zone si raccoglieva paglia e strame) che sorgeva a Nord di S. Omero. L'esistenza di diversi vichi fa ipotizzare che sia esistita una citta-madre Palma ( da cui Palmense). Quando l'Impero Romano cadde, in vista delle incursioni barbare, S. Omero si fortificò. L'antico borgo abitato, chiamato ancora oggi "il castello" perché appunto risalente al periodo dell'incastellamento, si trova sulla cima di una piccola altura e in passato era circondato da mura di cui ancora restano le tracce con basamento a scarpa e porte di accesso.. Nel medioevo, nel 1154, la cittadella risultò feudo di Gualtiero di Rinaldo. Dal 1528 al 1639 ne ebbero il pieno possesso gli Acquaviva di Atri che condivisero il feudo prima con i signori di Bellante e poi con quelli di Canzano. Messo all'asta, divenne proprietà di Diego Filomarino, prestanome per il fratello Francesco. Nel 1644 il territorio fu in seguito acquistato dal casato dei Mendoza y Alarcon, che ne furono i signori sino alla rivolta della feudalità (1806). Nel territorio di Sant'Omero sorge una delle chiese più antiche e meglio conservate d'Abruzzo: Santa Maria a Vico, edificata in pietra e mattoni, con originali finestre e transenne, ben prima dell'anno Mille. Fondata sui resti di un tempio pagano, in una navata è murata una lapide con il famoso "decreto dei cultori di Ercole".